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Behandlungskonzept Cusp9v3

21.02.2024

 

Die Abkürzung CUSP9v3 steht für „Coordinated Undermining of Survival Paths combining 9 repurposed non-oncological drugs with metronomic temozolomide - Version 3”. Ubersetzt bedeutet dies etwa: „Abgestimmte Beeinflussung von Wegen des Zellstoffwechsels durch Kombination von neun umfunktionierten nicht-onkologischen Arzneimitteln und der Gabe von niedrigdosierter täglicher Temozolomid-Chemotherapie - Version 3“. Es ist ein experimentelles Behandlungskonzept für Patienten mit Glioblastom. Im Rahmen einer Kombinationstherapie werden gleichzeitig neun nicht-onkologische Arzneimitteln zusätzlich zur Chemotherapie mit niedrigdosiertem Temozolomid verabreicht.

 

In einer ersten klinischen Phase-I-Studie wurde der CUSP9v3-Medikamentencocktail bei 12 GBM-Patienten angewandt, bei denen das Glioblastom nach erfolgter Erstlinientherapie erneut auftrat. Die Ergebnisse von zehn Patienten wurden veröffentlicht (1), drei dieser zehn Patienten waren über 4 Jahre und 9 Monate progressionsfrei nach der Zweitlinientherapie. (2)

 

Die Effektivität der Behandlung kann laut der Studienleitung nicht beurteilt werden (1), da die Stichprobe an behandelten Patienten zu klein war. Die Untersuchung zeigte aber, dass die Verträglichkeit der Kombination aus neun Medikamenten gegeben ist.

 

Die Medikamente wurden nach folgenden Kriterien ausgewählt (1),(3):

 

- sichere Datenlage und Rationale zur Wirkung auf das Glioblastomwachstum,

- geringe Nebenwirkungsbelastung,

- klinische Vertrautheit mit dem Medikament in seiner allgemeinmedizinischen Rolle,

- Verfügbarkeit als generisches, nicht geschütztes Medikament und

- Fehlen vorhersehbarer schwerwiegender pharmakologischer Wechselwirkungen.

 

Der täglich verabreichte Medikamentencocktail besteht aus zehn klinisch erprobten Medikamenten, die an verschiedenen Stellen des Zellstoffwechsels das Wachstum der Tumorzelle hemmen sollen. (1) Im Folgenden sind die zehn Medikamente und die Rationale dahinter aufgeführt:

 

Aprepitant ist ein Medikament gegen Übelkeit und Brechreiz in der Chemotherapie. Es soll einen wachstumsfördernden Rezeptor NK-1 in den Glioblastom-Zellen hemmen und könnte so dessen Wachstum bremsen. (4)

 

Auranofin ist ein Medikament gegen rheumatoide Arthritis. Es hemmt die Thioredoxinreduktase, ein Schutzenzym der Tumorzellen, so dass diese mit höherem Zellstress durch reaktive Sauerstoffspezies konfrontiert sind und dadurch in ihrem Wachstum gehemmt werden könnten. (5)

 

Captopril ist ein blutdruckreduzierendes Medikament. Es soll die Ausbreitung, Bewegung und das Aneinanderheften von Glioblastom-Zellen durch Hemmung dafür wichtiger Enzyme verringern. (z.B. das Angiotensin-Converting-Enzym) (6)

 

Celecoxib ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum, welches bei Gelenkbeschwerden eingesetzt wird. Es blockiert die Cyclooxygenase-2 und kann die pro-apoptotische Wirkung von TMZ auf GBM verstärken. Es weist krebshemmende Eigenschaften auf und hat in Kombination mit niedrig dosiertem Temozolomid positive Ergebnisse gezeigt. (7)

 

Disulfiram ist ein Medikament für den Alkoholentzug. Es ist toxisch für eine Vielzahl von Krebszellen und soll gegen Glioblastomtumorzellen durch Hemmung eines bestimmten Stoffwechsel-Enzyms (z.B. Aldehyd-Dehydrogenase) wirken. (8)

 

Itraconazol ist ein Antimykotikum, ein Medikament gegen Pilzinfektionen. Es übt seine krebsbekämpfende Wirkung wahrscheinlich aufgrund seiner vielfältigen pharmakologischen Wirkungen aus. Es gibt Hinweise darauf, dass seine Wirkung darin besteht, die Selbstverzehrung der Tumorzelle mit einzuleiten, also den Abbau der Tumorzelle durch sich selbst. Itraconazol blockiert die Hedgehog-Signalübertragung. (9)

 

Minocyclin ist ein Antibiotikum, ein Medikament gegen Bakterieninfektionen. Von diesem ist bekannt, dass es Nervenzellen schützt (10), und das Wachstum sowie die Ausbreitung des Glioblastoms reduziert (11). Minocyclin hemmt die Metalloproteinase-2 und -9. (11)

 

Ritonavir ist ein Medikament gegen Retroviren, wie z.B. dem HIV.  In Glioblastom-Mausmodellen ist es zusammen mit Temozolomid wirksam (12), indem es eine Stressreaktion der Tumorzellen („ungefaltete Protein-Antwort“) provoziert, die Temozolomid die Arbeit erleichtert. (13)

 

Sertralin ist ein Antidepressivum, das die Blut-Hirn-Schranke gut überwindet (14) und gut verträglich ist. Es hat eine wachstumshemmende Wirkung auf Tumorzellen, denn Sertralin hemmt das translationsgesteuerte Tumorprotein [TCTP]. (15)

 

Temozolomid ist ein Zytostatikum, eine alkylierende Substanz. Sie wirkt antineoplastisch, indem sie in der Zelle den DNA-Vervielfältigungsprozess stört. Sie kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und erreicht nach 20 Minuten die maximale Wirkstoffkonzentration. Zwei Stunden nach der Verabreichung ist die Hälfte des Wirkstoffes abgebaut.

 

Dosisangaben und Quellen: siehe zentraler Quellennachweis

 

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